元素杂质研究-风险评估及控制

元素杂质研究-风险评估及控制,咨询热线：400-830-9188，企业QQ：3004662104。元素杂质在原料药、辅料或者制剂中都有可能存在，它的来源有多种方式：可以是合成中有意添加的催化剂残留，也可以是药品生产制备过程中引入的，也可以是原辅料中原本存在的多种方式。某些元素杂质不仅对药品的稳定性、保质期产生不利影响，还可能因为潜在的毒性引发药物毒副作用。因此欧盟、美国对杂质的控制越来越严格，对相关元素杂质控制的法规不断修订和完善。中国在加入ICH后对元素杂质的检测也会逐渐向国际靠拢，因此了解法规对元素杂质的要求、建立有效的控制策略显得尤为重要。

通常基于元素毒性及在药品中出现的可能性，将元素杂质分为三类，具体内容详见ICH Q3D当中对于元素杂质的分类。其中1类（砷、镉、汞和铅），毫无疑问，毒性较为明显的，原料药也是必须要研究的；2A类（钴、镍、钒）制剂中常见，在设备中较为常见，通常也是必须要研究的元素类型之一，而2B类，从药品中出现的概率来讲，除非有意添加，否则不必评估；3类口服毒性低，如果原料药对应的制剂为注射和吸入制剂，PDE≤500μg/d，才需研究，当然，如果制备过程中有意添加，也需要研究。

(1)识别：分析可能引入来源；

(2)分析：分析各杂质出现的概率，进行风险级别分类和关键风险控制点；

(3)评价：根据代表批次的原料药的实际检测水平，与已建立的PDE比较，评价各元素杂质出现在原料药中的可能性及是否需加测研究，对结果进行总结评价。

识别阶段：按照GMP的识别思路，即人机物料法环进行鱼骨图分析。分析阶段：对于该风险分析，可以考虑使用HAZOP方法思路（即Hazardand Operability Study，危险与可操作性分析）来进行，根据各元素杂质出现的可能性、严重性及可发现/可检测性，对各杂质的风险水平进行打分，并进行高中低风险的排序。如：①可能性：将已识别的危害发生的可能性即发生频率分5个级别，其中数值1，表示失败不可能发生；数值2，表示发生可能性很小：只发生过一两次失败；数值3，表示偶尔可能发生：失败潜在性很小；数值4，表示很有可能发生：已注意到潜在危害，需额外工艺控制以避免失败；数值5，表示经常发生。可能性评分，基于对生产工艺的了解和有关验证，主观评价有关元素杂质引入的可能性。②严重性，可以根据PDE值进行评分，以原料药成品实际引入的严重程度进行评估；③可发现/可检测性，根据其被发现/检测出来的可能性给出一个分值，7分：无检测控制；5分：首批或首次进行元素含量确认；3分：定期检测；1分：供应商或自检每批检测。

评价：将风险值与预先设定的风险既定准则进行比较，确定风险等级是高、中、低三个等级中的哪一个，其中，风险值=严重性×可能性×可检测性，＞125分为高风险，需要通过工艺/更换包装等风险来源进行控制，并在控制后重新进行等价评价，直至降低至低风险为止；28~125分为中等风险，中等风险需要降低至尽可能低，同样在控制策略后重新进行风险评估，降低至低风险。低风险为1~27的分数区间的风险元素杂质。对于低风险的元素杂质，可以根据实际情况，结合费用和利益，考虑是否需要进一步降低。

原料药中元素杂质的控制阈值推荐对应给药途径制剂的30%*PDE，如果制剂中该元素杂质总水平多批次检出均小于30%*PDE，则表示控制策略处于受控状态，无需对该元素额外控制。因不同金属杂质发挥毒性的部位不同，故不同给药途径的PDE不同，根据原料药的不同给药途径的剂型及相应最大日摄入量，可参考下列公式计算原料药中该元素杂质的安全限度。安全限度=PDE(mg/d)/最大日剂量(mg/d)，控制阈值（mg/g）=安全限度×30%。根据以上风险评估的评价方法，对于风险为高的元素杂质，可选择连续3批代表性的原料药生产批次，检测实际残留水平，匹配合理的控制策略：

①如远小于控制阈值，则表明已有控制策略可行，毋需额外控制；

②若高于控制阈值（计算方法见上公式），利用QbD的理念降低其存在可能性，如：起始物料、溶试剂中带入，可考虑从源头（起始物料、溶试剂）标准中建立控制限度；

③设备清洁不彻底引入，需要考虑清洁剂的更换，以及清洁方法的升级，优化清洗工艺；

④若是为有意添加元素，那么将元素杂质降低至控制阈值以下即可；

⑤若是制药用水引入，需要考虑更换自来水，升级洁净水平，同时增加实时监测电导率和纯化水重金属的检测频率，以降低该途径引入元素杂质的风险水平。

原料药的元素杂质水平是药品元素杂质合格的一道保障，也是客户审计关注点之一，越来越获得广大原料药厂的重视。在未来的法规要求中，也有很大可能性会对其研究进行进一步明确，对其进行科学全面的研究是非常有必要的。