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一、路线设计
1： 路线设计和选择
A）经济（原料价格，商业化资源多少；收率高低；路线是否是线形）
B）安全（物料的使用，单元反应操作）
C）注册起始原料的初步估计（如果路线起始原料就是注册起始原料，此项归为A因素关于注册起始原料的选择请参考ICH Q11并关注Org Process Res Dev 2014 18 (5) pp 587-600）。
D）基因毒（原料、中间体或者必须试剂是否涉及基因毒，如果涉及能否避开，基因毒不可怕，可怕的是分析方法的开发）
在QBD（quality by design）理念指导下，通过对产品杂质概况的初步了解，综合上面因素确定工艺路线。
二：工艺优化
QBD是一种风险降低工具，目的保证每批API产品质量都是一样的合格的。他的运用主要是三个阶段，第一阶段是目标API的明确（QTPP），第二阶段是设计和理解（产品的设计和理解；工艺的设计和理解），第三阶段是实现阶段（控制策略和持续改进）。在工艺研发中到底什么是QBD，如果你能通过理解和控制工艺的关键变量（CPP和CMA），进而控制产品的质量（CQA），这就是QBD。（Org. Process Res. Dev. 2015,19(11), 1634–1654）
一个完整的工艺优化应该包括六部分：
第一部分：优化试验得到正常操作范围（NOR：normal operation range），此时CPP和CMA应该包含在NOR中。只要工艺参数不超出范围，工艺可以产出一致的合格的产品。如果公司有条件可以运用DOE设计实验。
第二部分：宽度试验得到证明可以接受的范围（PAR：proven acceptable range），该工作可以帮助我们确认CPP和CMA，我把这部分工作理解为文献经常提到的FMEA（failure mode and effect analysis），有时候因为时间的关系我们很难把所有的工艺参数都进行宽度实验。
第三部分：延长工艺时间试验得到副反应或者降解等关乎产品质量的信息；
A）延长反应时间（考察副反应和降解杂质，尤其高温反应，充分考虑到生产时反应釜降温时间以及IPC监控时间，特指HPLC监控时运行时间较长）
B）延长后处理浓缩反应液或者有机层溶液的时间（考察浓缩稳定性）
C）延长后处理酸化或者碱化后反应体系的搅拌时间（考察产品在此条件下的稳定性）
D）延长干燥时间（考察产品干燥条件下的稳定性）
这部分工作同样可以帮助我们确认CPP和CMA。同时相关实验的取样一定要合理，比如产品在有机层，降解产物在无机层，如果取有机层，数据不合理。
第四部分：热量测定得到反应的放热情况；主要是安全考虑，以及产品稳定性。
第五部分：耐受实验，又可以称为加标实验，通过往原料里或者中间体里加入一定量的杂质标准品，考察工艺去除杂质的能力，可以有效的建立原料或者中间体的质量标准。
第六部分：使用性实验：目的有两个，一个是考察供应商供应物料的可用性情况，选择供应商。另一个是为放大做准备。
新晶型是否需要开发或者开发阶段根据具体项目而定，这里不陈述。下面我重点阐述一下第一部分优化以及工艺杂质研究第一部分优化实验包含分析方法优化和工艺研发优化（反应阶段、后处理阶段、分离阶段、净化阶段、纯化阶段、干燥阶段）
三、反应优化：
A）起始原料的优化（位置异构体比如邻间对异构体的含量，光学异构体含量，assay高低，这些参数对后续产品质量影响多大）
B）含水优化（起始物料和试剂一般不考察，但有些烷基化反应碳酸钾需要考察含水；溶剂比如THF、DMF等一般需要考察含水，尤其特殊反应）
C）试剂优化（价格高低，反应转化效率高低，是否属于或者存在产生基因毒风险，比如烯丙基溴）
D）加料顺序和加料方式（加料顺序一般有两个原则，一是为了满足特殊反应需要，二是安全因素比如放热放气和操作因素比如先加固体或者先加液体；加料方式比如滴加、分批加等同样有两个原则，一是满足反应需要，二是放热放气等安全因素）
E）反应温度（反应温度一般不推荐大于140度的高温和低于负10度的低温，不建议实验记录采用回流温度。高温时容易产生焦油，会导致产品assay偏低，颜色深）
F）pH值（催化量的酸碱可能对反应有很大影响，此项适用于特殊反应）
G）反应时间（越短越好，可以选择升高一定的温度，此项优化和试剂溶剂都有关系）
H）溶剂种类和用量（参考ICH Q3C, 有的溶剂能提高反应转化效率；有的可能产生基因毒比如丙酮，有的可能和反应体系中某中间体或者试剂发生反应生成杂质；尽力避开DMF/NMP/DMSO，DMSO有时候会引起副反应以及爆炸事故；至于溶剂用量能少就少，但是少了可能出现投料时放热剧烈问题，分子间或者分子内反应，以及氧化反应要特别关注；特殊溶剂要控制过氧化物含量比如用四氢呋喃作溶剂发生还原反应）。
I）转速（重点指非均相反应）
J) 颗粒（有时候试剂的颗粒能很大影响反应速度，比如碳酸钾的目数）
K）反应的IPC手段，HPLC，TLC，NMR等，这里最重要，一定要保证IPC方法可靠，取样可靠。
后处理优化：有些反应可以通过降温达到析出产品的目的，注意降温速度、温度和产品是否沾到反应容器上等问题；有些反应需要加入惰性溶剂析出产品，此时需要优化惰性溶剂的种类，同时也要注意产品沾到反应器上的问题；有些反应需要淬灭，淬灭方式有正反两种，注意温度变化，放热、放气、泡沫等问题；有些反应需要酸化或者碱化，注意溶液pH值是否有利于析出产品或者有利于体系分液，特别注意乳化现象，对于需要萃取分液的，要优化萃取次数和每次溶剂用量。
分离优化：对于性状是液体或者油状产品，如果不需要纯化，可以通过浓缩并置换理想溶剂得到目标产品的溶液，通过assay直接用于下一步反应。如果需要纯化，只好选择蒸馏了。（工艺研发过程中自己没做过蒸馏）,对于性状是固体的产品，过滤是最好的选择，此时需要优化：过滤是否需要氮气保护（产品稳定性）；过滤温度；洗涤滤饼的溶剂和用量；析晶前良性溶剂和惰性溶剂比例（比如萃取液浓缩到一定程度，加入惰性溶剂析晶，萃取液残留量对析晶收率可能有很大影响）
净化操作：在得到API的工艺中，往往需要增加一个单元操作，澄清过滤，目的除掉不溶解的无机盐、活性炭等。
纯化优化：对于从反应体系中分离的产品达不到要求时需要一步纯化工艺，对于非固体方法是蒸馏，对于固体方法是重结晶，重结晶需要优化的这里不陈述。
干燥：我只用过托盘干燥，其他没用过，这里不陈述。
四、杂质研究
关于杂质研究，这里主要强调有机杂质，其研究伴随整个研发阶段
对于购买原料中的杂质：一般情况下大于等于0.10%的杂质我们都要研究清楚（我们是这样做的）。根据供应商提供的工艺路线或者有机知识推测原料中可能含有那些杂质，通过购买标准品以及其他分析手段研究清楚这些大于等于0.10%的杂质结构。通过分析和验证，了解这些已知结构的杂质是否在后续工艺中衍生成了新杂质，并清楚这些杂质或者衍生杂质在后续工艺中的去向。如果后续工艺去除这些杂质效果较好，可以放宽原料的质量标准，如果效果不好采取原料控制。在这部分工作中，位置异构杂质和光学异构杂质一般都会做到后续工艺中，并在合适的步骤去除这些杂质，让杂质分布呈“倒金字塔”模式，减少后期分析验证工作量。
对于中间体杂质：一般情况下大于等于0.07%的杂质我们都要研究清楚,以降低风险。通过反应机理和分析手段究清楚这些大于等于0.07%的杂质结构。通过分析和验证，了解这些已知结构的杂质是否在后续工艺中衍生成了新杂质，并清楚这些杂质或者衍生杂质在后续工艺中的去向。如果后续工艺去除这些杂质效果较好，可以放宽中间体的质量标准，如果效果不好采取中间体控制。如果利用现有手段不能确定大于等于0.07%的某未知杂质，需要增加一步纯化工艺，让该未知杂质小于0.07%，并保证多批次都能小于0.07%。对于接近API的中间体杂质：一般情况下大于等于0.05%的杂质我们都要研究清楚。
API杂质：这里不陈述，如果前面工作做得好，API中杂质利用上述研究方法和控制策略应该很容易解决问题。具体API中杂质涉及元素杂质ICH Q3D（最近FDA文件显示该项比以前更重要）、无机杂质、有机杂质ICH Q3A、溶剂残留ICH Q3C、基因毒杂质ICH M7（部分基因毒有公开数据，没有公开的简单点就是TTC原则，尽管其方法很保守，其含量会给分析部门带来很大挑战）、晶型杂质、异构体杂质等Org. Process Res. Dev. 2015, 19, 1725−1730，该文章简单陈述了ICHQ3D, ICH Q3C, ICH M7, ICH Q7, ICHQ12)
